最近，FDA以全票通过批准了美敦力公司生产的Endeavor药物洗脱支架系统用于治疗冠状动脉疾病，也是FDA自2004年以来批准上市的首个新一代药物洗脱支架，这预示着心脏介入治疗摆脱了争论多时的关于安全性的困扰而取得了重大突破

    4月11日，记者从在广州举行的第十届中国南方（岭南）国际心血管病学术会议上了解到，目前，冠状动脉疾病治疗已经发生革命性的变化，而这一变化源于美国FDA最新批准的首个新一代药物支架Endeavor上市为代表。广东省人民医院陈纪言教授向记者表示，新一代药物支架Endeavor在发挥其独特的血管扩张和防止再狭窄现象发生的同时，比裸金属支架和以往的药物支架更具安全性，能给病患带来更好的术后康复。

    研发之旅

    站在患者安全的角度来看，医生们首要考虑的是尽量选择低创方法来医治患者，对于心脏手术更是如此。随着先进医疗设备不断应用于临床，微创手术也取得了很大的进步。一般而言，微创手术所带来的危险和感染率都相对较低，创伤较小，并且患者恢复速度较快，比如动脉成形术（Angioplasty），对需要实施体外开胸搭桥手术（open-heart bypasssurgery）的冠状动脉阻塞患者而言，是较为理想的微创手术方案之一。

    在1977~1996年间，动脉成形术中医生主要是采用球囊扩张术。手术中，一只小球囊将被直接放置在受影响的动脉处，无需打开胸腔，只需在腹股沟处开一小切口即可。一旦到达预定位置，球囊受手术者操纵将会扩张，清除动脉中的阻塞，重新撑开血管。这种手术因其微创优势很快就受到患者的欢迎。然而，许多患者术后动脉会再次堵塞，医学上被称为再狭窄，发生血管再狭窄后，患者需要进行重建手术。

    1996~2002年，随着裸金属支架（BMS）研究取得的巨大成功，支架在临床上也得到快速应用。裸金属支架是一个微型网管，紧包着一只球囊，会随着球囊的扩张而扩展成为一种永久性的内部构件。球囊移除后支架能阻止动脉再次阻塞。然而，裸金属支架并没有如医生所期望的那样完美——由于术后动脉壁愈合时，长出的新组织又阻塞了已撑开的动脉，故术后仍有约20%的患者会出现动脉再次堵塞的问题。也就是说，仅靠支架构件本身并不能完全阻止动脉再次堵塞。

    之后，研究者针对动脉再堵塞的问题开展了药物洗脱支架的开发。2002年，药物洗脱支架（DES）诞生。老一代的药物洗脱支架是通过涂层里的药物西罗莫司（雷帕霉素）或紫杉醇持续而稳定地释放出来，抑制内膜的过度增生，解决了安放裸支架后常见的血管再狭窄难题。

    由于药物洗脱支架在减少再狭窄上非常有效，甫一上市，马上占据了市场的有利位置，在动脉整形术中使用的比例很快超过了80%。

    遭遇迟发性血栓挑战

    据统计，全球约有200万患者接受了冠动脉成形术，而再狭窄一直是冠脉介入治疗的“软肋”，而做支架治疗后仍有15%～25%的患者发生再狭窄。也就是说，全球每年有35万例接受过造影的患者发生再狭窄，有24万例患者发生临床心血管事件，有12万例患者发生复发性再狭窄。所以，药物洗脱支架的问世当时被医学界誉为心脏病介入治疗领域的又一个“里程碑”。

     然而，药物洗脱支架好光景不长。2006年9月，在西班牙巴塞罗那举行的欧洲心血管年会暨世界心脏病学大会（ESC/WCC2006）上，几项临床试验和荟萃分析结果显示，药物洗脱支架（DES）可能会增加死亡或心肌梗死发生率（支架内血栓形成）、癌症发病率。这一结果一经发布，即在心血管界内外掀起悍然大波。数据凸显，迟发性血栓（late stent thrombosis）的问题比较罕见，可发生在术后1年多，于支架处形成血栓并导致患者死亡。

    老一代药物洗脱支架所伴随的迟发性血栓问题，撼动整个心血管领域，医生也立即作出反应。药物洗脱支架的市场迅速萎缩，患者和医生对药物洗脱支架的担心，客观上导致裸金属支架的“起死回生”，尽管裸金属支架在防止再狭窄上不那么有效，但它不带来迟发性血栓。之后，随着抗血栓药物的使用日渐增多，医生和患者对药物洗脱支架的信心才慢慢回升，许多心脏病专家也开始将药物洗脱支架推荐给特定患者。但医生更加期待的是能开发出新一代支架，在保持原有产品有效性的同时，能增加内皮化的程度，减少迟发性血栓事件的发生。

    新生代支撑市场

    关于老一代药物洗脱支架安全性问题虽然争论还没结束，但也有学者认为，老一代药物洗脱支架所引发远期血栓的原因很多，包括病变本身的原因、患者自身的原因（如对抗血小板治疗的依从性等）、技术上的原因和支架本身的原因等。可控制的因素包括支架长度、被治疗病变的数量、分叉病变、未处理的夹层分离，以及介入治疗术后TIMI血流分级<3等。不可控制的因素包括糖尿病、肾功能衰竭、急性冠脉综合征、高龄和左室射血分数低下等。

    为了解决安全性问题，一些大型研发机构展开了新药物洗脱支架研究的“长跑”。其中Endeavor跑在了前列。但是，其付出的代价也非常大。Endeavor的临床项目共招募了2.25万多名患者，进行长达5年的跟踪研究，其中有约1.663万名患者置入了Endeavor支架。

    2005年，Endeavor获得了欧洲合格认证标记（CE Mark）；2006年，Endeavor经SFDA批准正式在中国上市；今年2月，FDA以全票通过批准了Endeavor用于治疗冠状动脉疾病，这是自2004年以来FDA首次对药物洗脱支架开禁。而作为获得FDA批准的一个条件，美敦力在Endeavor上市后将要继续进行大量的临床试验项目，保证跟踪研究至少5000名患者，为期最少5年。此外，将与FDA进行合作，实施或参与实施旨在确定患者置入Endeavor后应采用双联抗血小板疗法的最佳期限研究。

    Endeavor采用了钴合金支架以及高度生物相容性的聚合物涂层以及一种非细胞毒性药物，其有效性可与现在美国市场上的主流药物洗脱支架相比，而且大量临床试验项目目前没有报告一例迟发性血栓。此外，Endeavor支架的安全性也可与裸金属支架相比。故此，有医学专家和华尔街分析人士预测，随着新一代支架在美国可以商业性销售，药物洗脱支架的整个市场将恢复增大。

    随着新技术的开发和应用，以药物洗脱支架安全性为主要终点的临床试验和改进支架设计方案的新研究（包括改变生物活性表面、药物载体、药物释放方式以及病人相关的因素）正在不断涌现，业界可以预期，效果更好、安全性更高的药物洗脱支架、内皮生成细胞（EPC）抗体支架和可溶解支架等也将具有更好的应用前景。

作者：郑智敏