慢性阻塞性肺病诊疗与创新疗法

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的慢性气道疾病，目前无治愈方法，主要通过药物缓解症状。其特征为持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应增加，急性加重和合并症影响整体疾病的严重程度。COPD是全球第三大死因，2019年导致3300万人死亡。慢阻肺主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良反应。在临床上，慢性支气管炎和肺气肿与慢阻肺的发生密切相关。慢性支气管炎是指支气管的慢性非特异性炎症，临床上以慢性咳嗽、咳痰或伴有喘息为特征。肺气肿指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管正常结构的破坏，而无明显的肺组织纤维化。

根据弗若斯特沙利文的报告，2020年全球共计慢性阻塞性肺病患病人数达到2.19亿例，2020至2025全球范围内的年复合增长率达3.3%，并预计将在2030年达到3.0亿例。在美国，2020年慢性阻塞性肺病的患者数量达到2030万例，2020至2025美国范围内的年复合增长率达1.5%，并预计将在2030年达到2360万例。在中国，2020年慢性阻塞性肺病的患者数量达到1.05亿例，2020至2025美国范围内的年复合增长率达0.8%，并预计将在2030年达到1.13亿例。

对于病情不太严重的患者，仅使用一种支气管舒张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物）即可达到治疗目的。病情严重的患者通常需要联用两种以上的药物才可以改善症状。临床结果显示，LABA+LAMA+ICS三联疗法改善患者的肺功能，尽管含ICS治疗可降低慢阻肺病急性加重风险，但仍有30%~40%患者在接受三联疗法情况下出现中度或重度急性加重的情况。现有药物的疗效有剂量相关的药物副作用；最主要的是患者维持治疗依从性较低，这是慢性疾病通常存在的问题；许多患者继续伴有症状和急性加重的风险；在易感的患者中，预防和治愈还缺乏证据；并且，死亡率和发病率仍然是个重大问题。为进一步满足临床需求，多种针对2型炎症的生物制剂在开发，旨在显著降低急性加重，提升FEV1，改善症状和健康相关生活质量。

COPD创新生物制剂经历艰难研发历程，显著性药效终获进展。在研的、旨在扩展适应症COPD的美泊丽珠单抗、贝那利珠单抗均尝试开展了COPD临床试验，但没有达到显著性药效。其中，美泊丽珠单抗METREXIII期临床试验在嗜酸性粒细胞≥150/μL患者中获得18%恶化缓解率，有显著性，但是相近的III期试验METREO在同样患者基线未获显著性。截至目前，FDA未接受美泊丽珠单抗扩展适应症COPD的申请。

国外MNC药企持续布局COPD，创新疗法有望实现差异化治疗赛诺菲在COPD上用两种药物实现差异化布局，COPD治疗的主要药效终点为病情恶化缓解度；度普利尤单抗（IL-4Rα）在II型COPD上

获得了30%的病情恶化缓解度（BOREAS试验），入组患者群体筛选基线为了嗜酸性粒细胞≥300/μL的患者。度普利尤单抗是第一个在两个独立III期试验中都显示出临床显著性获益的创新生物制剂，有望成为第一个获批COPD适应症的创新生物药。

再生元/赛诺菲开发的itepekimab（IL-33）在更广大病人群体的COPD治疗中初露锋芒。在IIa期临床试验中，itepekimab在嗜酸性粒细胞≥250/μL的患者亚组中，临床获益不显著（P=0.28），但是在前烟民亚组（former smoker）中，显示出显著性的COPD治疗的临床获益，在非II型COPD上显示了初步的疗效优效，达到42%的病情恶化缓解度。值得注意的是，前烟民亚组所代表的患者群体（1）潜在人群多，该亚组占总临床人数比例高，为55%，数据具有一定普适性；（2）疗效不依赖嗜酸性粒细胞表型，即难治的非嗜酸性粒细胞表型的患者，也能获得显著疗效。扩大了潜在病人群体。再生元在发表的学术文献中给出了一定的合理性解释，即吸烟人群血浆中IL-33表达偏低，吸烟综合影响人体通路，促发、影响数种炎症信号通路，可能强烈阻碍了itepekimab发挥药效作用。

再生元/赛诺菲预计，在美、欧、日三个国家中，度普利尤单抗有望覆盖50万COPD患者，itepekimab有望覆盖95万COPD患者，其中35万患者两种药可重叠覆盖、均可治疗。预计2025年itepekimab三期临床完整数据将读出，有可能成为COPD的下一代主流创新治疗方案。