炎症性肠病诊疗与创新疗法

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)，主要由溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）组成，是一种慢性复发性疾病，其特征是肠道炎症、组织损伤、腹痛、频繁/持续性腹泻、体重减轻、直肠出血、疲劳等。

溃疡性结肠炎（UC），也称非特异性溃疡性结肠炎，是一种会导致结肠与直肠发炎与溃疡的慢性疾病。病变通常起源于直肠，持续到结肠近端，并且通常局限于粘膜层。其发作时的主要症状包括腹痛与伴有血便的腹泻，体重减轻、发热以及贫血的症状也有可能在溃疡性结肠炎发作时出现。通常其症状发生的进程缓慢，且会轻重不一，其症状表现常间歇出现，两次发作中间常伴随有一段无症状期。溃疡性结肠炎的并发症可能包括巨结肠症或眼部、关节或肝脏的炎症，以及结肠癌。世界卫生组织已将UC列为严重威胁人类健康的难治性疾病。

克罗恩病（CD）是一种原因不明的胃肠道慢性炎性肉芽性疾病，临床以腹痛、腹泻、体重下降、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，慢性病程，反复发作。根据数据显示，近年来中国CD发病率逐年增加。2015-2019年期间的患者人数由8.1万人增长至13.4万人，年复合增长率达13.3%，预计CD患者总体人数将持续保持增长，分别于2023年及2030年达到18.8万人和28.3万人。

目前治疗IBD的药物主要有氨基水杨酸类、皮质类固醇激素、免疫抑制剂和生物制剂。研究表明，使用药物治疗IBD的主要目的在于诱导缓解（消除症状）和维持缓解（预防复发），药物的主要作用机理是控制肠道炎症。针对IBD治疗，现在并未统一治疗方案，需要进行个体化治疗，IBD治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上，主要根据病情活动性的严重程度、病变累及的范围和疾病类型（复发频率、既往对治疗药物的反应、肠外表现等）制定治疗方案。治疗过程中应根据患者治疗的反应以及对药物的耐受情况随时调整治疗方案。

现阶段，5-氨基水杨酸类药物被广泛应用于临床，已经成为治疗轻至重度IBD诱导缓解和维持缓解的重要药物。5-氨基水杨酸（5-ASA，药物名称为美沙拉嗪），其作为机制通过抑制NF-κB及清除自由基而发挥作用，由4-氨基水杨酸被加热后，发生脱羧反应，分解成3-氨基苯酚和二氧化碳，临床用于治疗结核病以及轻、中度溃疡性结肠炎及溃疡性结肠炎的维持治疗。美沙拉嗪包含口服和局部用药两种给药方式，口服包括片和颗粒剂（散剂），局部用药包括栓剂、泡沫剂、灌肠剂。皮质类固醇激素具有抑制炎症反应、缓解临床症状的作用，可用于IBD急性发作期，例如活动期溃疡性结肠炎（UC），不作为维持治疗方案。

免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫疾病如IBD、类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎和自身免疫性溶血贫血等。针对IBD临床治疗领域，免疫抑制剂主要用于激素无效或依赖及激素诱导缓解后的维持治疗。在CD病人早期使用硫唑嘌呤，可显著减少激素用量，而针对激素诱导缓解后，维持治疗18个月以上的患者，早期使用硫唑嘌呤并不能显著减少停用激素治疗患者的比例。临床上常用免疫抑制剂药物包括硫唑嘌呤、硫嘌呤、环孢素及他克莫司等。免疫抑制虽然长期疗效远优于氨基水杨酸类和糖皮质激素，但其副作用较多，因此在临床上并不作为一线药物使用。目前临床应用治疗IBD的生物制剂主要包括TNF-α抑制剂、整合素抑制剂、白介素类抑制剂，早期应用生物制剂进行治疗可有效诱导并维持中、重度活动性CD的缓解。

图1、IBD 治疗路径

英夫利昔单抗是中国首个获得批准用于克罗恩病治疗的生物制剂（2006-03），商品名为类克，是一种嵌合型IgG1单克隆抗体，能与肿瘤坏死因子（TNF-α）受体结合中和其生物活性的作用，临床适用于中重度活动的及有瘘管的、采用激素和免疫抑制剂治疗无效的、激素依赖的、激素耐受的或不能耐受传统药物治疗的克罗恩病患者。对于高危的克罗恩病患者来说，可在开始治疗阶段进行使用。阿达木单抗是除英夫利昔单抗外，另一种治疗克罗恩病的单抗类生物制剂，其适用于已对英夫利昔单抗不耐受的成人克罗恩病患者，而不适用于抗肿瘤坏死因子阻滞剂耐药的溃疡性结肠炎患者。乌帕替尼2023年7月在中国获批CD。

表1、溃疡性结肠炎药物疗效梳理

在主要药效指标（clinical remission）上，诱导治疗阶段药物的较安慰组提升的缓解比例在大多在10%左右，但乌帕替尼诱导治疗第8周缓解率可较安慰剂组提高最多30%。维持治疗阶段，乌帕替尼最优疗效组第52周缓解率较安慰剂组提高40.0%，维得利珠单抗皮下注射液最优疗效组52周缓解率较安慰剂组提高31.9%。综合看乌帕替尼疗效占优。

表2、溃疡性结肠炎中美获批梳理

表3、克罗恩病药物药效梳理

在CD治疗的主要药效指标（clinical remission）上，乌帕替尼表现较优，诱导治疗第12周最优剂量缓解率较安慰剂组提高32.4%，维持治疗第52周最优疗效组较安慰剂提高32.5%。

表4、克罗恩病中美获批梳理