IgA肾病诊疗与创新疗法

IgA肾病(IgAN)是全球最常见的原发性肾小球肾炎。一项跨越多个国家的基于活检的研究的系统回顾表明，总体人口发病率至少为2.5每十万。由于可能存在未记录的亚临床病例，IgA肾病的真实患病率和发病率可能高于公认水平。日本的一项研究表明，16%的同种异体肾移植物(来自活体和已故供体)在移植时进行的活检中有肾小球IgA沉积，其中10%表现出典型的IgA肾病组织学特征。在芬兰，1.3%的创伤受害者尸检中检测到亚临床或“无症状性”IgA肾病。在我国，IgA肾病占肾活检中原发性肾小球疾病的43.5%-58.2%。IgA肾病发病率在男女之间可能存在差异，在北美和欧洲患病男女比例为2~3：1，但在亚洲为1：1。IgA肾病的异质性还体现在临床表型中，在肾活检中观察到的组织病理学病变程度存在明显的种族差异。据医药魔方，美国IgA肾病患者规模约11万，中国约63.8万。

IgA肾病不是良性疾病，相当一部分病程呈现进展性，是导致慢性肾脏病(CKD)和终末期肾脏病(ESRD)包括尿毒症的重要原因，15%~40%的患者在诊断后10年内发展为ESRD。关于IgA肾病患者预后的报告发现，虽然正在接受治疗，但超过1/3的患者发病20年后进展至ESRD，近一半的患者在30年内发展为ESRD，高达20%-40%的IgA患者在诊断后10-20年内发生肾功能衰竭，是引起我国青年人肾衰竭的常见病因。预后因素的早期临床干预可用于延缓IgA肾病的进展。

IgA肾病仍仅能够通过肾活检进行诊断，唯一诊断标准仍然是肾活检中存在显性系膜免疫球蛋白A沉积，无血清或尿液生物标志物。大多数IgA肾病病例是散发性的，但也有部分家族性IgA肾病的病例。与散发性IgA肾病患者相比，家族性IgA肾病患者起病时严重程度较轻，可能与家族性患者的早期筛查与早期确诊有关。

IgA肾病分为3种类型，Hass分型、Lee氏分级、牛津分型(从患者病理结果的5个方面去评估MSETC:系膜细胞增殖积分(M)、节段肾小球硬化或粘连(S)、毛细血管内增生性病变(E)、间质纤维化/肾小管萎缩/(T)、新月体(C))。目前比较流行的是牛津分型，但是在报告上有的时候也会使用Lee氏分级(级数越高病情越严重)。

从年龄分布上看，IgA肾病发病年龄很轻，一般为35岁以下的人群，通常表现为肉眼血尿或持续性镜下血尿，而在35岁以上人群中表现为无症状蛋白尿和镜下血尿高血压，不容易被发现。按照Lee分级，IgANI级、IgANII级患者的年龄段分布特征以15-24岁为主，IgANIII级患者中15-24岁、25-34岁、35-44岁三个年龄阶段分别占26.5%、29.8%、21.6%，IgANIV级、IgANV级患者以25-34、35-44岁构成为主。

图、IgA肾病诊疗流程图

图2、IgA肾病基本治疗方式

在研药物布局二线治疗，长期用药或能延缓肾功能进展

✓一线：初始治疗方案已达成共识，尚无创新药物布局：优化支持治疗(最大耐受剂量的ACEI/ARB)方案得到各国专家的普遍认可。SGLT2抑制剂药物治疗首次写入中国IgA肾病临床指南，临床结果显示，达格列净降低主要终点风险达71%，降低肾脏特异性终点风险达76%，达格列净用药32个月可降低IgA肾病患者UACR水平26.3%。但参与临床试验的患者并未接受最大耐受剂量的治疗方案，因此，尚不清楚SGLT2抑制剂能否提供更多获益。

✓二线：现有治疗手段匮乏，全球多款靶向创新药进展快速：针对最大支持治疗后，仍存在进展高风险的IgA肾病患者，指南推荐使用为期6个月糖皮质激素治疗，但感染等严重不良事件发生率明显升高；Nefecon是一款布地奈德口服缓释制剂，于2021年12月15日在美国获得FDA加速批准，全球首个IgA肾病靶向治疗药物。虽然它也属于激素类药物，但因其靶向释放作用，口服后仅有大约10%的药物进入血液循环，副作用远远低于传统意义上的激素。

补体抑制剂类创新药成为未来治疗高风险IgA患者的重要研发方向目前全球多款药物布局于此，例如Iptacopan诺华研制的首个口服补体系统调节因子B靶向抑制剂，全球及中国均在III期临床阶段。4月15日，诺华宣布APPLAUSE-IgANIII期临床达到尿蛋白降低的显著性；Narsoplimab (OMS721)是Omeros在研的一款靶向补体凝集素途径上MASP-2蛋白的单抗，海外ARTEMIS-IGANIII期临床试验未达到主要终点，2022年3月在中国获批临床；Atrasentan(阿曲生坦)是Chinook公司研发的一种选择性内皮素A受体(ETA)小分子拮抗剂，Atrasentan治疗与免疫治疗效果相当，但相较于激素的严重副作用，RAS抑制剂的低血压、高肌酐禁忌症，Atrasentan的临床耐受性更好，截至目前没有出现严重不良反应，水钠潴留问题并没有出现，全球及中国均推入III期临床阶段，一旦获批，将是近50年来IgA肾病的首款非免疫抑制治疗新药；泰它西普(RC18)是由荣昌生物自主研发的全球首款、同类首创(first-in-class)的双靶点新型融合蛋白产品，2021年3月9日国内获批上市，用于治疗系统性红斑狼疮，国内治疗IgA肾病适应症已完成II期临床试验。

综合以上，针对IgA肾病适应症，目前全球市场尚无核心创新药获批(Nefecon为布地奈德改良型新药)。二线糖皮质激素治疗方案整体疗效有限且副作用较大，而当前在研创新药物靶点均布局于二线治疗，安全性显著优于激素类药物。后续IgA肾病新药均有望使用尿蛋白水平申报上市，有助于研发申报效率的提升。总之，目前在研创新药兼顾疗效与安全性，长期用药或能延缓肾功能进展，未来将会重塑IgA肾病治疗格局，为目前临床治疗有限的选择和高度未满足需求的患者带来新的希望。

表1、IgA肾病药效梳理

药效指标24小时尿蛋白排出量方面，荣昌生物的泰它西普最优剂量组相较安慰剂缓解49%；药效指标24小时URCR方面，瑞利珠单抗最优剂量组缓解度41.6%，比安慰剂组提升24.8%。

表2、IgA肾病中美获批梳理