系统性红斑狼疮创新疗法进展

我国系统性红斑狼疮患者超100万，女性发病远高于男性。系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多系统及无法治愈的自身免疫性疾病，症状表现多样，如面部出现红斑、关节肿痛、对光过敏、口腔溃疡等，随着病情的进展可导致肾脏、心血管等全身多系统、多器官的不可逆损害，严重威胁生命，对于患者危害极大。目前我国SLE患病率为30-70/10万，患者人数超100万，位居全球之首，且多发于15-45岁的年轻女性，女性患病率为男性的10.1倍。

图1、系统性红斑狼疮治疗路径

目前针对SLE临床上常用的治疗方案是低剂量类固醇及短暂使用非类固醇消炎药，但类固醇会严重增加心血管疾病的风险并导致骨质疏松症的发生，使用存在局限性。目前，生物制剂搭配减量的皮质类固醇疗法被认为具有重大临床价值，能显著缓解病情、降低疾病活动度及复发率。我们认为，近年来随着诊疗水平的进步，SLE患者的5年生存率已出现明显提升，但如何长期改善患者预后，减少复发、延缓疾病进展、提升患者的生活质量，将成为我国SLE治疗的重点，因此未来我国系统性红斑狼疮治疗有望加速进入生物药治疗时代。

FDA于2011年批准了Benlysta（belimumab贝利尤单抗）——第一种狼疮靶向治疗药物——用于治疗成人系统性狼疮。FDA随后批准Benlysta用于治疗年仅5岁的儿童。2020年，Benlysta成为FDA批准的第一个靶向治疗患有肾脏受累的狼疮成人（狼疮疾病的更严重形式之一）。

表1、系统性红斑狼疮药物疗效梳理

在SLE主要疗效指标上，泰它西普第52周SRI-4响应率达到82.6%，第48周BICLA响应率47.8%，明显优于其他药品。

表2、系统性红斑狼疮获批药物

2021年7月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了十年来首个治疗系统性红斑狼疮（SLE）的新药，Saphnelo（anifrolumab，阿尼鲁单抗）（一种1型干扰素受体拮抗剂）。试验1/NCT01438489、试验2/NCT02446912和试验3/NCT02446899）纳入了1,124名系统性红斑狼疮患者。主要临床终点52周BICLA狼疮缓解评分：47.8%vs31.5%安慰剂，差值16.3%。虽然显示了显著性，但是疗效整体有限。

图2、CAR-T治疗系统性红斑狼疮的治疗机制

近期出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表德国风湿免疫学家GeorgSchett领导的病例系列研究，其结果显示靶向CD19的嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法对治疗重度系统性红斑狼疮、特发性炎性肌炎、系统性硬化症3种自身免疫疾病安全且有效。安全性较为可靠，在长达2年（48个月）的随访时间中，观察到长期近于“完全缓解”。安全性方面，CRS主要为1-2级。CAR-T疗法在SLE的应用，有潜力成为治愈SLE的创新疗法。

图3、全球部分CAR-T细胞治疗在狼疮的管线