PCSK9：靶点已验证，竞争较为充分，关注新技术路线

PCSK9 是由 PCSK9 基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。 PCSK9 与肝细胞表面的 LDL 受体 (LDL-R)结合，使 LDL-R 降解，血浆 LDL-C 水平升高，PCSK9 抑制剂可以达到降低 LDL-C 水平的目的。目前上市的靶向 PCSK9 的药物主要包含单抗和 siRNA两种机制。PCSK9 单克隆抗体可在循环中结合肝细胞/肝细胞外组织产生的 PCSK9 蛋白，阻止其与 LDLR 结合，并减少 LDLR 分解代谢，从而降低循环 LDL-C 水平。而 PCSK9siRNA 的作用机制主要是 N-乙酰半乳糖胺糖基（GalNAc）共轭的 PCSK9 siRNA 通过与去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合进入肝细胞，进而通过 RNA 干扰机制降解 PCSK9mRNA，减少肝脏中 PCSK9 产生。

图：PCSK9 靶点药物作用机制

截至 2024 年以前，国内共有 4 款 PCSK9 降脂药物，其中诺华的英克司兰为 siRNA，其余三款均为单抗。目前依洛尤单抗、阿利尤单抗已纳入医保，托莱西单抗也已进入 2024年医保目录，相关产品后续有望持续放量。

表：国内四款 PCSK9 药物对比（不包含今年新上市的两款产品）

根据医药魔方数据，目前国内 PCSK9 靶点药物研发较为充分，除了此前已上市的依洛尤单抗、阿利尤单抗、托莱西单抗、英克司兰，以及今年新上市的两款 PCSK9 单抗（康方生物伊努西单抗，君实生物昂戈瑞西单抗）以外，目前还有 4 款产品处于Ⅲ期或者申报上市阶段，整体来看 PCSK9 靶点研发较为内卷。

表：国内 PCSK9 在研情况（临床Ⅱ期及以上）

目前 PCSK9 单抗药物研发较为内卷的背景下，越来越多新型 PCSK9 技术路线开始涌现。比如（1）反义核苷酸 ASO：阿斯利康 AZD8233 的 ETESIAN Ⅱb 期剂量范围试验结果显示，与安慰剂相比，AZD8233 可显著降低 PCSK9 及 LDL-C 水平 73%~79%，这是迄今为止报道的所有 PCSK9 靶向药物中可使 LDL-C 水平降低最高的药物。（2）靶向PCSK9 环肽疗法：Ⅱb 期多中心随机安慰剂对照研究显示，在 ASCVD 患者中，MK-0616治疗第 8 周 LDL-C 水平自基线变化显著优于安慰剂。第 8 周，MK-0616 各剂量治疗组的LDL-C 水平较基线变化显著优于安慰剂组（降幅：41.2%~60.9%）。（3）靶向 PCSK9的疫苗：目前，AT04A 和 AT06A 两种疫苗已进行 I 期临床试验，患者在 0、4 或 8 周时进行首次免疫接种，在随后的第 60 周接受加强针免疫。（4）PCSK9 基因编辑技术：通过 CRISPR–Cas 基因编辑技术可实现 PCSK9 的永久抑制。在食蟹猴模型中，已成功通过 CRISPR–Cas 碱基编辑技术引入 PCSK9 功能缺失突变。2024 年 8 月，尧唐生物与信立泰对 PCSK9 靶点的碱基编辑药物 YOLT-101 达成战略合作（总交易金额近 10.35 亿人民币）。